新聞網(wǎng)訊　阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD，老年性癡呆）是最主要的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，臨床更缺少有效的治療手段。近日，中央民族大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院程金波副教授在A(yíng)D致病機(jī)制方面取得了重要進(jìn)展，研究成果以“Microglial Calhm2 regulates neuroinflammation and contributes to Alzheimer’s disease pathology”為題于2021年8月25日在線(xiàn)發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊Science子刊Science Advances（影響因子14.1，醫(yī)學(xué)1區(qū)Top）上。文章鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/7/35/eabe3600。

β-淀粉樣蛋白（β-Amyloid，Aβ）的過(guò)度沉積和Tau蛋白的過(guò)度磷酸化是AD重要的病理特征，被認(rèn)為是造成神經(jīng)損傷的重要原因，同時(shí)這些過(guò)程均與鈣穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，因而逐漸形成了AD的鈣穩(wěn)態(tài)假說(shuō)。該假說(shuō)認(rèn)為Aβ可以引起神經(jīng)細(xì)胞鈣內(nèi)流，從而產(chǎn)生過(guò)多的活性氧，最終造成神經(jīng)細(xì)胞死亡，然而目前鈣穩(wěn)態(tài)在小膠質(zhì)細(xì)胞激活以及神經(jīng)炎癥中的作用尚不清楚。

近年來(lái)，鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白在A(yíng)D中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注，其中鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白Calhm2的蛋白結(jié)構(gòu)已被解析（Nature, 2019），但其在體的生理功能尚不清楚。在本研究中，發(fā)現(xiàn)鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白Calhm2在臨床AD患者以及AD動(dòng)物模型小鼠中顯著上升；進(jìn)一步利用Calhm2全身敲除小鼠(Calhm2 KO)、神經(jīng)元條件性Calhm2敲除小鼠(Calhm2flox/flox;CamKIIα-iCre)、小膠質(zhì)細(xì)胞條件性Calhm2敲除小鼠(Calhm2flox/flox:Cx3cr1-CreER)，結(jié)合AD動(dòng)物模型 （5×FAD）,明確了小膠質(zhì)細(xì)胞中Calhm2缺失顯著降低小鼠腦內(nèi)Aβ沉積以及神經(jīng)炎癥水平，顯著改善AD模型小鼠的認(rèn)知障礙；通過(guò)微量基因組學(xué)、細(xì)胞膜離子通道檢測(cè)、鈣信號(hào)檢測(cè)、免疫組織化學(xué)等方法，發(fā)現(xiàn)Calhm2敲除顯著降低了小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥激活能力，增加了其吞噬能力；這一過(guò)程與Calhm2調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的鈣內(nèi)流以及P2X7的功能密切相關(guān)(下圖)。

本研究明確了Calhm2在小膠質(zhì)細(xì)胞激活中的重要作用，豐富和拓展了AD領(lǐng)域中的鈣穩(wěn)態(tài)理論，進(jìn)一步揭示了神經(jīng)炎癥發(fā)生的分子機(jī)制，為靶向神經(jīng)炎癥治療AD提供了重要靶點(diǎn)和潛在的干預(yù)策略。同時(shí)，本研究中建立的技術(shù)體系和研究方法，為深入研究AD的致病機(jī)制以及干預(yù)提供了前提和保障。

程金波是本論文第一作者和通訊作者，青島大學(xué)董淵博士為共同第一作者，學(xué)校特聘教授、軍事醫(yī)學(xué)研究院袁增強(qiáng)研究員為共同通訊作者。本項(xiàng)工作得到上海交通大學(xué)于燁教授、中國(guó)科學(xué)院微生物研究所王亮博士的大力幫助，得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目以及面上項(xiàng)目等項(xiàng)目的聯(lián)合資助。

程金波一直從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病的致病機(jī)制與干預(yù)研究，前期開(kāi)展的研究已發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥發(fā)生以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用（Autophagy, 2020,影響因子16.0；Cell Death and Differentiation, 2017,影響因子15.8；Journal of Neuroinflammation,2020, 2021,影響因子8.3）。

2019年9月，程金波作為優(yōu)秀人才從軍事醫(yī)學(xué)研究院進(jìn)入我校生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院任教。任教以后，先后獲得國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、軍隊(duì)重大項(xiàng)目子課題等項(xiàng)目。